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高效、可放大的酰胺合成：通過貝葉斯優(yōu)化實(shí)現(xiàn)連續(xù)流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
藥物

酰胺鍵是藥物分子中最常見的結(jié)構(gòu)之一，約66%的候選藥物中含有此結(jié)構(gòu)。傳統(tǒng)合成方法往往依賴昂貴的縮合試劑，原子經(jīng)濟(jì)性較差，后處理步驟復(fù)雜，且產(chǎn)生大量化學(xué)廢棄物。反應(yīng)時(shí)間通常需要數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天，放大時(shí)傳質(zhì)傳熱限制明顯。尤其在一級(jí)酰胺的合成中，氨源的使用存在操作風(fēng)險(xiǎn)高、易導(dǎo)致水解副反應(yīng)等問題。

傳統(tǒng)合成痛點(diǎn)

傳統(tǒng)合成


1、成本高且不環(huán)保

常使用DCC、HATU等縮合試劑，廢棄物多，經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好性不佳

2、氨源使用受限

氣態(tài)氨操作危險(xiǎn)，水溶液氨易導(dǎo)致水解

3、反應(yīng)效率低

無催化條件下反應(yīng)緩慢，常需1-3天

4、放大生產(chǎn)困難

間歇釜式放大時(shí)混合與傳熱效率下降，安全風(fēng)險(xiǎn)上升

連續(xù)流工藝：精準(zhǔn)、高效、可放大的解決方案

連續(xù)流合成

針對以上問題，近期發(fā)表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一項(xiàng)研究，提出了一種無需外加催化劑、高效且綠色的連續(xù)流合成新策略，將反應(yīng)時(shí)間從數(shù)天縮短至30分鐘，并借助貝葉斯優(yōu)化算法自動(dòng)尋找最優(yōu)反應(yīng)條件。

該方案采用定制的高壓高溫連續(xù)流反應(yīng)器（最高200℃、50 bar），具有以下特點(diǎn)：
可處理懸浮液，避免堵塞；
系統(tǒng)密閉且無“頂空”，提高了氣態(tài)反應(yīng)物（如氨氣）的溶解與利用效率；
參數(shù)精確控制、反應(yīng)條件均一，安全性高，易于直接放大。

沈氏科技微反應(yīng)器

該方案采用定制的高壓高溫連續(xù)流反應(yīng)器（最高200℃、50 bar），具有以下特點(diǎn)：
可處理懸浮液，避免堵塞；
系統(tǒng)密閉且無“頂空”，提高了氣態(tài)反應(yīng)物（如氨氣）的溶解與利用效率；
參數(shù)精確控制、反應(yīng)條件均一，安全性高，易于直接放大。

連續(xù)流合成方案

研究進(jìn)一步結(jié)合貝葉斯優(yōu)化算法進(jìn)行條件篩選，僅通過14組實(shí)驗(yàn)，便在溫度、時(shí)間、氨當(dāng)量等多維參數(shù)中確定了最優(yōu)組合。在139℃、20當(dāng)量氨、停留時(shí)間30分鐘的條件下，吡啶甲酸甲酯與甲醇氨的酰胺化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)98%，核磁產(chǎn)率70%，且無明顯副產(chǎn)物。

優(yōu)化結(jié)果

效果驗(yàn)證：廣泛的底物適用性


為考察該策略的普適性，研究團(tuán)隊(duì)對17種含雜環(huán)的甲酯底物進(jìn)行了測試，涵蓋吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等常見藥效團(tuán)。結(jié)果表明，多數(shù)底物在非最優(yōu)條件下即可獲得中等至優(yōu)秀的產(chǎn)率。部分底物在連續(xù)流條件下的產(chǎn)率明顯高于傳統(tǒng)批次工藝。

底物普適性

連續(xù)流 vs 傳統(tǒng)釜式工藝

工藝對比

相較于傳統(tǒng)合成路徑，本方案具有以下優(yōu)勢：

綠色高效：無需外加催化劑或縮合試劑，從源頭減少廢棄物；使用甲醇氨作為氮源，避免水解副反應(yīng)。
過程強(qiáng)化：高溫高壓條件大幅加速反應(yīng)，將耗時(shí)從數(shù)天縮短至分鐘級(jí)。
安全可控：系統(tǒng)密閉，無氣相滯留，溫度與壓力控制精確，特別適合涉及危險(xiǎn)試劑或高壓條件的反應(yīng)。
易于放大：通過“數(shù)增放大”保持實(shí)驗(yàn)室與生產(chǎn)條件一致，克服間歇放大的傳質(zhì)傳熱瓶頸，實(shí)現(xiàn)低風(fēng)險(xiǎn)規(guī)?；a(chǎn)。

該研究體現(xiàn)了連續(xù)流技術(shù)與貝葉斯智能優(yōu)化相結(jié)合在工藝開發(fā)中的潛力，為快速、綠色的酰胺合成提供了新方法，也為含有敏感官能團(tuán)底物的高效、穩(wěn)定轉(zhuǎn)化開辟了新思路。

沈氏科技微連續(xù)流撬裝系統(tǒng)

要完成此類高效、穩(wěn)定且可放大的連續(xù)流工藝，需要專業(yè)的反應(yīng)器設(shè)計(jì)與系統(tǒng)集成能力。沈氏科技旗下微智源，在毫米級(jí)微化工連續(xù)流EPC領(lǐng)域擁有豐富經(jīng)驗(yàn)，可為客戶提供從實(shí)驗(yàn)室工藝到工業(yè)化平穩(wěn)放大的全流程技術(shù)支持，助力醫(yī)藥、農(nóng)藥、化工等行業(yè)實(shí)現(xiàn)連續(xù)化與智能化升級(jí)。
參考文獻(xiàn)：React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896